Thèse de l'Adaptation Cardiaque à l'Effort à son Intolérance quel Rôle pour la Mitochondrie et quelles Spécificités Liées au Dimorphisme Sexuel H/F - 84

Établissement : Avignon Université
École doctorale : Agrosciences et Sciences
Laboratoire de recherche : Laboratoire de Physiologie Expérimentale cardiovasculaire
Direction de la thèse : Cyril REBOUL ORCID 0000000151813827
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-10T23:59:59

Les mitochondries jouent un rôle central dans la réponse du muscle cardiaque au stress en permettant de coupler la biomécanique cardiaque à l'énergétique cellulaire. Les mouvements de calcium (Ca2+) au sein des cellules cardiaques au cours du couplage entre l'excitation cellulaire et la contraction sont essentiels à ce couplage mécano-énergétique. Dès lors, toute altération des mouvements de Ca2+ entre le cytosol et la mitochondrie peut conduire à une dysfonction mitochondriale et ainsi à l'apparition d'incohérences contractiles cardiaques expliquant au moins en partie l'incapacité du coeur à s'adapter à des conditions d'augmentation de la demande métabolique, caractérisant notamment l'intolérance à l'effort rapportée dans de très nombreuses pathologies. Il apparaît donc essentiel de mieux comprendre comment cette homéostasie calcique mitochondriale impacte la réponse du coeur au stress afin de développer de nouvelles stratégies permettant de réguler cette homéostasie calcique et ainsi de protéger le coeur dans de telles situations. Depuis plusieurs mois, les travaux de recherche que nous développons au sein de l'axe NO-Stress du LaPEC tentent de mieux comprendre comment l'activité physique est capable d'impacter la régulation de l'homéostasie calcique des mitochondries cardiaques afin de permettre au coeur de mieux répondre à une situation de stress. Dans le cadre de travaux préliminaires, nous avons montré sur mitochondries isolées que l'activité physique était capable de potentialiser l'entrée de calcium dans les mitochondries tout en augmentant la rétention calcique mitochondriale. Il convient désormais d'évaluer cet impact de l'activité physique sur l'homéostasie calcique mitochondriale dans des modèles plus intégrés et surtout d'utiliser cette stratégie dans un contexte pathologique pour lequel des altérations des flux calciques mitochondriaux ont été décrits. Pour cela, nous nous intéresserons à un modèle d'insuffisance cardiaque afin d'évaluer l'effet protecteur de l'activité physique dans ce contexte et surtout d'en évaluer les mécanismes. En effet, chez les patients atteints de ce type de pathologie, une intolérance à l'effort a été largement rapportée mais demeure à ce jour mal comprise. De plus, de récents travaux ont démontré des différences considérables entre la fonction mitochondriale des femmes et des hommes, une thématique malheureusement sous-abordée dans la littérature et qui sera un objectif majeur du présent projet. On sait aujourd'hui que les femmes touchées par des maladies cardiovasculaires présentent une intolérance à l'effort accrue, mais les mécanismes sous-jacents à ces différences liées au sexe n'ont à ce jour jamais été investiguées. Ainsi, nous nous attacherons dans le présent projet à répondre à cette question afin de mieux comprendre ce phénomène au retentissement clinique majeur.

Les mitochondries jouent un rôle central dans la réponse du muscle cardiaque au stress en permettant de coupler la biomécanique cardiaque à l'énergétique cellulaire. Les mouvements de calcium (Ca2+) au sein des cellules cardiaques au cours du couplage entre l'excitation cellulaire et la contraction sont essentiels à ce couplage mécano-énergétique. Dès lors, toute altération des mouvements de Ca2+ entre le cytosol et la mitochondrie peut conduire à une dysfonction mitochondriale et ainsi à l'apparition d'incohérences contractiles cardiaques expliquant au moins en partie l'incapacité du coeur à s'adapter à des conditions d'augmentation de la demande métabolique, caractérisant notamment l'intolérance à l'effort rapportée dans de très nombreuses pathologies. Il apparaît donc essentiel de mieux comprendre comment cette homéostasie calcique mitochondriale impacte la réponse du coeur au stress afin de développer de nouvelles stratégies permettant de réguler cette homéostasie calcique et ainsi de protéger le coeur dans de telles situations. Depuis plusieurs mois, les travaux de recherche que nous développons au sein de l'axe NO-Stress du LaPEC tentent de mieux comprendre comment l'activité physique est capable d'impacter la régulation de l'homéostasie calcique des mitochondries cardiaques afin de permettre au coeur de mieux répondre à une situation de stress. Dans le cadre de travaux préliminaires, nous avons montré sur mitochondries isolées que l'activité physique était capable de potentialiser l'entrée de calcium dans les mitochondries tout en augmentant la rétention calcique mitochondriale. Il convient désormais d'évaluer cet impact de l'activité physique sur l'homéostasie calcique mitochondriale dans des modèles plus intégrés et surtout d'utiliser cette stratégie dans un contexte pathologique pour lequel des altérations des flux calciques mitochondriaux ont été décrits. Pour cela, nous nous intéresserons à un modèle d'insuffisance cardiaque afin d'évaluer l'effet protecteur de l'activité physique dans ce contexte et surtout d'en évaluer les mécanismes. En effet, chez les patients atteints de ce type de pathologie, une intolérance à l'effort a été largement rapportée mais demeure à ce jour mal comprise. De plus, de récents travaux ont démontré des différences considérables entre la fonction mitochondriale des femmes et des hommes, une thématique malheureusement sous-abordée dans la littérature et qui sera un objectif majeur du présent projet. On sait aujourd'hui que les femmes touchées par des maladies cardiovasculaires présentent une intolérance à l'effort accrue, mais les mécanismes sous-jacents à ces différences liées au sexe n'ont à ce jour jamais été investiguées. Ainsi, nous nous attacherons dans le présent projet à répondre à cette question afin de mieux comprendre ce phénomène au retentissement clinique majeur.